Von Neumann đã trải qua một sự nghiệp hàn lâm nhanh như chớp tương tự như vận tốc của trí tuệ của ông, ở tuổi 29 đạt được một trong năm vị trí giáo sư tại viện Institute for Advanced Study vừa thành lập tại Đại học Princeton (một vị trí khác là của Albert Einstein). Ông do vậy dường như có tham vọng vươn ra các ngành khoa học khác để thỏa mãn cá tính tham vọng của mình, và hợp tác với rất nhiều tập đoàn công nghiệp quân sự của Mỹ. Ông là cố vấn thường xuyên của CIA, Quân đội Hoa Kỳ, RAND Corporation, Standard Oil, IBM và nhiều công ty khác.

Như là Chủ tịch của "Ủy ban Tên lửa von Neumann" đầu tiên, và như là một thành viên của Commission for Atomic Energy sau này, bắt đầu từ 1953 cho đến cái chết của ông vào 1957, ông là khoa học gia với nhiều uy thế chính trị nhất ở Mỹ. Thông qua ủy ban của ông, ông phát triển nhiều tình huống khác nhau của việc chạy đua vũ trang hạt nhân, sự phát triển của các tên lửa liên lục địa và các tên lửa phóng lên từ tàu ngầm mang đầu đạn hạt nhân, và thế cân bằng chiến lược còn nhiều tranh cãi gọi là Chắc chắn Hủy diệt lẫn nhau (Mutually Assured Destruction). Có thể nói ông là bộ óc đằng sau các khía cạnh "khoa học" của Chiến tranh Lạnh đã tạo ra điều kiện trong bốn mươi năm của thế giới phương Tây.

Ông chết, bi thảm nhưng cũng trớ trêu, vì ung thư xương và ung thư tuyến tụy có thể là do nhiễm phóng xạ trong những thử nghiệm hạt nhân tiến hành tại Bikini Atoll vào năm 1946, những thử nghiệm mà các biện pháp an toàn cho quan sát viên đã được ông kiên trì bảo vệ nhiều năm trước đó. Giường hấp hối của von Neumann đặt dưới sự canh phòng cẩn mật của quân đội, và ông bị tẩm thuốc mê, để ông không vô tình tiết lộ các bí mật quân sự mà ông phải giữ kín.